Тег DIV





ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВ ПОСЛЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ
Индекс материала
ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВ ПОСЛЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ
ПРЕОДОЛЕНИЕ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА
КОЖНЫЙ ПОКРОВ КАК БАРЬЕР
ДЕЙСТВИЕ НА КОЖУ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ПЛАЦЕНТАРНЫЙ БАРЬЕР
БАРЬЕРНАЯ ФУНКЦИЯ СТЕНОК КАПИЛЛЯРОВ И МЫШЕЧНЫХ ВОЛОКОН
Все страницы


ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПОСЛЕ

ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ

При внутрисосудистом введении добиваются моментальной биодоступ­ности лекарственного средства, поскольку оно поступает непосредственно в кровь, компоненты которой способны взаимодействовать с ним. Кровь бога­та различными веществами, определяющими ее физико-химические свойства.

Компоненты крови способны связываться с лекарст­венными веществами или влиять на многие из них при поступлении в сосу­дистое русло. Отметим, что в таблицу не включены клетки и клеточные элементы крови (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты), содержащие много­численные рецептивные структуры и проявляющие in vivo многообразные функции.

Если лекарство вводят, например, подкожно или внутримышечно (равно как и нанесением на слизистые оболочки), то скорость всасывания лекарственного препарата прямо пропорциональна его растворимости в липидах и воде — чем больше раство­римость в липидах, тем выше всасываемость вещества через мембраны, а чем больше в воде, тем лучше всасываемость через белковые поры в мембранах.

Однако водорастворимое лекарственное средство может быть депонировано in vivo, если его перевести в водонерастворимый комплекс (например, инсулин и протамин-цинк-инсулин).

При парентеральном введении лекарственных препаратов их биодоступность и метаболизм  во многом зависит от скорости преодоления таких барьеров, как гематоэнцефалический, структурные слои кожи, плацентарный, эпителий молочных желез, стенки ка­пилляров, мышечные волокна и др.

Гематоэнцефалический барьер не играет какой-либо заметной роли для проникновения и метаболизма молекул воды, углерода диоксида и кислорода, свободно проникающих через капилляры головного мозга. Сульфадиазин и эритромицин достаточно свободно преодолевают гематоэнцефалический барьер, как и этанол. Другие субстанции проникают в ткани головного мозга медленнее (глюкоза), с трудом (пенициллин, тетрациклины) или не проникают совсем (полиглюкин).

Скорость, с которой вещества проникают в мозговую ткань, прямо пропорциональна их растворимости в липидах и обратно пропорциональна раз­меру молекулы. и от этого зависит напрямую метаболизм определенного лекарственного вещества.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

Ниже приведены лекарственные вещества, парентеральное введение которых завершается неравнозначным преодолением гематоэнцефалического барьера.

Легко проникающие в ЦНС:

1. Естественные физиологические вещества — аммоний, вода, гамма-аминомасляная кислота, углерода диоксид, кислород, опиоидные пептиды.

2. Лекарственные средства:

?  общие анестетики — алкоголь (этанол), диэтиловый эфир, закисй азота, гексенал, пропанидид, тиопентал-натрий, трихлорэтилен, фторотан, цикло­пропан и др.;

? снотворные — барбитураты (барбамил, барбитал-натрий, фенобарбитал), бромизовал, нитразепам, хлоралгидрат и др.;

? противосудорожные — амедин, бензонал, бензобамил, вальпроевая кис­лота, гексамидин, глутаминовая кислота, дифенин, карбамазепин, клоназепам, леводопа, магния сульфат, морсуксимид, пуфемид, сибазон, или диазепам, суксилеп, триметин, хлоракон и др.;

?    наркотические анальгетики— кодеин, омнопон, тилидин, фентанил и др.

?   психотропные средства — алимемазин, аминазин, амитриптилин, бемегрид, бромиды, галоперидол, гаммалон, дроперидол, имизин, камфора, карбидин, клозапин, кофеин, левомепромазин, меридил, нозепам, пимозид, пи- разидол, пирацетам, пропазин, сиднокарб, соли лития, трифтазин, феназепам, флуспирилен, френолон, фторацизин, фторфеназин, хлорпротиксен, цефедрин, этаперазин, этимизол, препараты из корней валерианы, травы пус­тырника и др.

Сравнительно легко проникающие в ЦНС: сульфадиазин, эритромицин и др.

Медленно проникающие в ЦНС: альбумин, глюкоза и др.

Ограниченно проникающие в ЦНС: пенициллины, хлортетрациклин и др.

Не проникающие в ЦНС: высокополимерные структуры, например, мно­гие экзогликаны и др.

Гематоэнцефалический барьер нарушается при завышенном против естественного фона облучении, поражении некоторыми инфекционными (менингиты, вирусные заболевания, туберкулез) и опухолевыми процессами. Тем не менее, гематоэнцефалический барьер выполняет важнейшую защитную функцию в организме.

Кожный покров как барьер проявляет себя различно в зависимости от способа введения растворенных веществ — накожно, внутрикожно или подкожно. В первом случае производят аппликацию препарата, во втором его вводят в кожу, или дерму, в третьем— под кожу, или субдермально. Эпидермис и дерма по своим анатомо-физиологическим особенностям меньше проницаемы для различных молекул, чем подкожный слой, снабженный ка­пиллярно-венозным сплетением. В ответ на терморегуляторные сти­мулы (согревание места укола, наложение грелки и пр.) изменяется поток крови от 10 до 1500 мл/кг кожи в минуту. Цвет и температура кожи зави­сят от состояния капилляров и венул (дилатация и сужение, или констрикция). Всасывание и метаболизм лекарств возрастает при дилатации и уменьша­ться при вазоконстрикции. Однако при внутрикожном введении главным барьером выступает роговой слой эпидермиса, состоящий из омертвевших уплощенных клеток, содержащих фиброзный белок — кера­тин. Этот белок противостоит диффузии гидрофильных и гидрофобных ве­ществ.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

Увлажнение эпидермиса (покрытие полиэтиленовой пленкой, влажной по­вязкой с лекарством) повышает проницаемость кожи для различных веществ. Наложение мазей также способствует локальной мацерации кожного по­крова.

Некоторые растворители, смешивающиеся с водой и липидами (диметилсульфоксид — ДМСО), заметно повышают всасываемость лекарств через ко­жу.

Учитывая различные поражения кожи, можно применять следующие лекарственные формы:

? при подострых поражениях (с повышением температуры тела, отеч­ностью, растрескиванием) — кремы, натирания, пасты, порошки, эмуль­сии;

?  при острых поражениях (с болями, повышением температуры тела, отеч­ностью, образованием корок) — ванночки, влажные повязки, примочки, порошки, растирания, эмульсии, кремы;

? при хронических поражениях (с шелушением, образованием лишаев и корок) — кремы, мази, пасты, эмульсии.

Ванночки могут быть крахмальные (2 чашки крахмала на 5 л воды), содовые (3%, примерно 8 чайных ложек натрия гидрокарбоната на 1 л воды), магнезиально-сульфатные (3%), алюмоацетатные (50 мл жидкости Бурова на 1 л воды); перманганатные (0,01 %, или 1 г на л  воды); их используют как противозудные, а перманганаты и алюмоацетаты — дополнительно в качестве вяжущих. Вместе с тем калия перманганат проявляет окисляющие и антисеп­тические свойства.

Такие порошки, как цинка оксид, магния силикат (тальк) и титана диок­сид уменьшают растрескивание кожи и абсорбцию влаги. На практике их чаще применяют в виде болтушек на интертригинозные области (между пальцами ног, в паховых областях, под молочными железами) или в качестве инертных носителей, например, противогрибковых средств.

Кремы, в отличие от мазей, имеют более мягкую консистенцию вследст­вие повышенного содержания воды. В последние годы все чаще рекоменду­ют использовать в кремах или гидрофильных мазях полиэтиленгликоли, которые, в зависимости от молекулярной массы, имеют консистенцию масла, крема или воска. Однако все типы их растворимы в воде, и лекарственные формы на их основе легко смываются водой с кожи и не оставляют следов на белье.

В ряде случаев более эффективными могут быть растворы, настойки, краски или суспензии действующих веществ.

В качестве противозудных средств в указанных выше лекарственных формах можно использовать анестетики и антигистаминные препараты, но, если кожа сильно не десквамирована, они плохо всасываются и, как следствие, не оказывают должного действия. Антигистаминные вещества полезна при лечении крапивницы и не эффективны при зудящих поражениях друго­го происхождения. При зуде полезны противовоспалительные стероидные препараты (дексаметазон, кортизон, преднизон, преднизолон, триамцинолон, фторокорт и др.).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

Многие вещества, в зависимости от концентрации, вызывают кератолитическое или, напротив, кератопластическое действие. Так, салициловая кис­лота (5-20 %), резорцин (2-30 %), производные антрахинона — хризаробин (0,1-10 %) и антралин (0,1-5 %) — проявляют кератолитическое действие (как и древесный деготь, пирогалловая кислота, сера, хризаробин). К дегтю приравнивается по действию ихтиол. Хризаробин и антралин — активные компоненты дегтя. Хризаробин представляет собой смесь гидроксилированных веществ (например, эмодин), тогда как антралин — чистая субстанция, являющаяся тригидроксиантраценом. Все они раздражают нормальную ко­жу, и поэтому их не следует применять на кожу около глаз.

В ряде случаев используют очищенную серу (4-8 %) вместе с кератолитическим резорцином, например, при акне (угрях).

При поверхностных инфекциях — бактериальных, грибковых (дерматомикозы, кандидозы), импетиго, гнойничковых сыпях или пиодермиях — применя­ют антибиотики с низким потенциалом сенсибилизации кожи и организма в целом (некоторые аминогликозидные антибиотики — гентамицин, амфотерицин В, нистатин, полимиксины, тетрациклины, фузидиевая кислота), синтетичес­кие препараты (бензойная кислота, клотримазол, миконазол, ундециленовая кислота, флуконазол и др.).

При герпетических (вирусных) инфекциях назначают ацикловир в виде 5 % гидрофильного крема с пропиленгликолем.

Упомянутый выше ДМСО — не только прекрасный высокополярный растворитель для гидрофильных и гидрофобных веществ, но и оказывает самостоятельное действие. В концентрации 90 % он вызывает покрасне­ние и отечность кожи, индуцирует высвобождение гистамина. В медицин­ской практике его применяют под названием димексид как анальгетическое и противовоспалительное средство, проникающее через кожные барьеры.

Плацентарный барьер отграничивает плод в утробе матери при одновременном связывании его с материнским организмом, поскольку через пла­центу осуществляются питание плода, его дыхательные и выделительные функ­ции. Через плаценту легко проходят аминокислоты, вода, железо, калий, кальций, кислород, магний, медь, натрий, фосфор, глюкоза; ограниченно поступают к пло­ду белки (прежде всего— глобулины), холестерин, и совсем не проходят че­рез плаценту фосфатиды (они предварительно расщепляются в плаценте до неорганических фосфатов, проникающих через плаценту, и уже затем в ней и в тканях плода происходит заново синтез фосфатидов), конго красный, трипа- новый синий.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

Водорастворимые витамины легче проникают через плаценту, чем жиро­растворимые.

Таким образом, под плацентарным барьером понимают совокупность морфофункциональных особенностей плаценты, определяющих ее регуляторную способность в поступлении и метаболизме различных веществ из крови матери и в обрат­ном направлении. Доказано, что бром переходит от матери к плоду быстрее, чем от плода к матери.

К сожалению, плацентарный барьер не является универсальным для ряда токсичных веществ (этанол, наркотики, углерода оксид, цианиды, соли мы­шьяка и ртути), отдельных микробных токсинов, возбудителей некоторых инфекционных заболеваний (сифилис, токсоплазмоз, ряд вирусных инфек­ций), а также лекарственных средств (амидопирин, антипирин, закись азота, кофеин, папаверин, пенициллин, стрептомицин, сульфаниламиды и другие ве­щества). Поэтому женщины в период беременности должны оберегать себя (и плод) от любых нежелательных воздействий лекарственных средств и только в крайнем случае, по рекомендации врачей, с осторожностью могут прибегнуть к кратковременному приему соответствующих доз назначенных препаратов.

Барьерные функции эпителия молочных желез обеспечиваются за счет структурно-функциональной деятельности этих желез в разные возрас­тные периоды. Междольковая соединительная ткань на поверхности железы переходит в окружающую ее капсулу — фасцию, дающую начало междольковым прослойкам. Следовательно, дольки и вся железа относительно отграни­чены от соседних тканей. К тому же внутридольковые прослойки содержат полинуклеары, лимфоциты, гистиоциты, плазматические и тучные клетки, за­щитная функция которых хорошо известна (антителообразующие, фагоцити­рующие и гепаринсодержащие клетки).

В молоко матери поступают не только жизненно необходимые ингре­диенты для вскармливания ребенка, но и экзогенные вещества, включая от­дельные лекарственные средства; рН молока 6,5-7, т. е. оно слабокислое, и поэтому молекулы со свойствами оснований могут проникать в молочные железы и затем поступать в молоко (алкалоиды, антибиотики-макролиды, например, эритромицин, сульфаниламиды и др.). Следовательно, барьерная функция молочных желез в отношении лекарств является сравнительно ограниченной.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

Стенки капилляров служат естественным барьером для различных веществ и клеток. Средний диаметр их (6 мкм) достаточен, чтобы пропус­тить эритроциты. Общий размер стенок капилляров у взрослого человека достигает 6300 м2. Толщина стенки — около 1 мкм, и состоит она из одного слоя эндотелиальных клеток. В головном мозге и в мышцах капилляры сходны, но связи между эндотелиальными клетками в мозговой ткани теснее и проходящие через них молекулы меньше по размеру тех молекул, которые могут пройти через стенки капилляров мышц (до 10 нм в диаметре). В большинстве эндокринных желез, в кишечных ворсинках и почках цитоплазма эндотелиальных клеток истончается, и образуются отверстия — окна, или фенестры, до 20-100 нм в диаметре, прикрытые тонкой мембра­ной. Через такие окна проходят довольно крупные молекулы. В печеночных капиллярах, синусоидальных капиллярах эндотелий прерывается большими окнами, образующимися между эндотелиальными клетками. В эндотелии ка­пилляров лимфатических узлов описанных окон нет.

В любое время лишь 5 % циркулирующей крови находится в капиллярах, но это количество является самым важным объемом крови, поскольку благода­ря ему кислород и питательные вещества поступают в тканевую межклеточ­ную жидкость, а С02 и продукты катаболизма — в общий кровоток.

Брадикинин и гистамин увеличивают проницаемость капилляров. Фактически все лекарственные средства, вводимые внутрь сосудов, проникают через капиллярную стенку с присущей им скоростью. Быстро и без особых помех достигают своих мишеней водорастворимые витамины группы В — никотинамид, рибофлавин, тиамин, цианокобаламин и др., выступающие преимущественно в качестве кофакторов соответствующих ферментов; норадреналин, мезатон, эфедрин, вводимые внутривенно при гипотензии, и т. д.

Часто используют внутримышечный способ введения лекарств. Барьер­ная функция мышечных волокон обеспечивается за счет их структурно-функциональных особенностей. Каждый мышечный пучок состоит из 2 - 10 мышечных волокон; он окружен общей соединительнотканной капсулой (фасцией), концы которой присоединяются к сухожилиям. Пучки соединены с двигательными нервами, и вместе они составляют «устройство с обратной связью». В толще мышц проходят кровеносные сосуды, образуя так называе­мые нервно-сосудистые ворота. Вокруг крупных мышц— большой ягодичной, дельтовидной и др. — расположены многослойные фасции. В любом случае они выполняют роль футляров для мышц, неся при этом и защитную функ­цию. В то же время, если мышечные волокна поражаются гнойно-воспалительной инфекцией, то «футлярность» фасций помогает ее «изолированному» рас­пространению. С другой стороны, футлярная анестезия обеспечивает выраженное обезболивание после введения какого-либо анестетика, например. 0,2-0,5 % раствора новокаина (метод ползучего инфильтрата по А. В. Виш невскому).

В справочнике приведены многие лекарственные препараты, предназначенные для внутримышечного введения.

Для многих препаратов мощным барьером является печень, где осуществляется их ферментативное связывание с определенными молекулами с пос ледующим выведением из организма.