ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВ ИЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Всасывание лекарств в желудке ограниченно и во многом зависит от секреции. Например, аспирин — слабая кислота, почти совсем не ионизирует­ся при рН желудочного содержимого, но в такой форме он хорошо всасывает­ся из него. В случае приема аспирина с основанием или с пищей, способ­ствующей переходу его в солевую или водорастворимую форму, абсорбция препарата снижается до нормальной в тонкой кишке. При этом уменьшается раздражающее действие аспирина на желудок.

В щелочной среде тонкой кишки лекарства, являющиеся слабыми основа­ниями, всасываются достаточно активно.

Важно знать, каким изменениям какому метаболизму подвергаются лекарства под влиянием пищевых продуктов в процессе пищеварения и как это сказывается на их фармакокинетике и фармакодинамике. Продукты растительного и животного происхождения могут содержать серотонин (ананасы, бананы), тирамин (сыр, печень цыплят), ДОФА (фасоль), оксалаты (шпинат, ревень, сельдерей). В про­цессе технологической обработки продуктов в них могут вводить различные пищевые добавки: консерванты (бензойная кислота, ПАБК), антиоксиданты (токоферолы, аскорбиновая кислота, алкилгаллаты), антикоагулянты (кумарины), красители (азокрасители, флюоресцеин и др.), подслащивающие вещества (кальция или натрия цикломат, циклогексилсульфаминовая кислота, сахарин) и др.

В ЖКТ под влиянием ферментов и соответствующей реакции среды совершаются последовательные процессы химической трансформации различ­ных молекул. Лекарство после сложной химической обработки в желудке и двенадцатиперстной кишке будет либо всасываться в кровь, либо, напротив, выделится вовне с содержимым прямой кишки. Наличие пищи в пищевари­тельном тракте, в зависимости от ее количества и состава, по-разному сказы­вается на рН среды, осмотическом давлении, моторике и секреции желудка и кишечника, что, в свою очередь, может влиять на ионизацию и стабильность лекарств, время прохождения их по пищеварительному тракту, всасывание и т. д.

Всасывание составных частей пищи, воды и лекарств из просвета пищеварительного тракта в кровь осуществляется через мембраны слизистой оболоч­ки ротовой полости, желудка и кишечника. Гидрофобные (водонерастворимые) органические соединения проникают за счет их растворения в липидах клеточ­ной мембраны, причем проницаемость клеточных мембран для органических молекул снижается по мере возрастания в их составе гидроксильных, карбок­сильных и аминных групп (т. е. полярных), и, напротив, проницаемость повыша­ется по мере увеличения в молекулах количества метальных, этильных и фенильных групп (т. е. неполярных). Молекулы водорастворимых веществ и ионов (минеральные кислоты, соли, основания, а также органические вещества, молеку­лы которых содержат полярные группы — сахара, аминокислоты, спирты, моче­вина и др.) проникают через поры в клеточной мембране.

В результате взаимодействия лекарств с ингредиентами пищи и пищеварительными соками (см. гл. 2) часть лекарственных средств может подвер­гаться различным видоизменениям, и, в связи с этим, изменению терапевти­ческого действия лекарства, например, инактивированию, абсорбированию, активированию, появлению или усилению их токсических свойств, изменению скорости и общего количества всасывания в кровь через стенки ЖКТ, часть метаболизирует и(или) выводится из организма (с мочой, желчью, калом, выды­хаемым воздухом, потом, содержимым сальных желез).

Связывание пищевых компонентов с лекарственными препаратами про­исходит в основном в ЖКТ, где образуются нерастворимые или слабо раство­римые, плохо всасывающиеся в кровь, соединения, например:

- антибиотиков тетрациклинового ряда с кальцием (в том числе— с кальцием молока, творога, кефира и других молочных продуктов);

-  препаратов кофеина с белками молока;

- препаратов железа с танином (чай, фрукты), а также с различными молочными продуктами и продуктами, содержащими фитин (орехи, пше­ница);

- серосодержащих лекарственных веществ с железом и солями тяжелых металлов;

- алкалоидов, содержащих папаверин, морфин, атропин, с танином (чай, фрукты);

- препаратов кальция со щавелевой, уксусной, угольной, лимонной кисло­тами, образующимися в результате переваривания пищи, и желчными

кислотами;

- сульфаниламидов, сердечных гликозидов, антикоагулянтов — с белками пищи и т. д.

Для примера укажем, что одновременный прием кофеина или содержащих кофеин лекарственных средств с молоком приводит к связыванию белками молока примерно 30 % кофеина, а высвобождение лекарственного вещества из такого комплекса происходит довольно медленно. Поэтому препараты ко­феина не следует запивать молоком.

Под влиянием кислого содержимого желудка частично инактивируются эритромицин, олеандомицин, циклосерин, линкомицин, бензилпенициллин и дру­гие препараты, молекулы которых содержат эфирные и амидные связи. В кислой среде желудка уротропин (гексаметилентетрамин) распадается на составные части — формальдегид и аммиак, ацетилсалициловая кислота (аспи­рин) — на салициловую и уксусную кислоты; сердечные гликозиды освобож­дают агликоны и т. д. И, как уже было сказано, под влиянием протеолитических ферментов все белковые лекарственные препараты под­вергаются гидролизу в ЖКТ и поэтому их нельзя принимать per os.

Всасывание многих лекарств из ЖКТ в кровь задерживается под влияни­ем различных компонентов пищи: Сахаров (которые, кроме того, замедляют эвакуацию содержимого из желудка), аминокислот, жирных кислот, глицерина, стеринов, фитостеринов. Под влиянием пищи задерживается всасывание суль­фаниламидов, дигоксина, фуросемида, диклофенак-натрия (вольтарена), циметидина, хинидина и снижается в количественном отношении всасывание тетрациклинов, пенициллинов, эритромицина, рифампицина, циклосерина, левомицетина, салицилатов, линкомицина, канамицина, изониазида, фенобар­битала, леводопы, антипирина, ибупрофена, фенацетина, фуросемида.

Показано, что под влиянием пищи всасывание сульфадиметоксина, сульфаметоксипиридазина и других сульфаниламидов существенно замедляется в первые 3 ч с момента приема пищи. Однако через 6, 8 и 27 ч концентрация сульфаниламидов в крови становится одинаковой у всех лиц, принявших эти препараты как натощак, так и сразу после приема пищи.

При приеме ацетилсалициловой кислоты с пищей (белковой, жировой, углеводной) всасывание уменьшается примерно в 2 раза, что приводит к сни­жению его эффективной терапевтической концентрации в крови.

Пища, богатая солями железа, так же как и препараты неорганического железа, принятые вместе с препаратами тетрациклинового ряда, вызывают тор­можение всасывания этих антибиотиков, что приводит к уменьшению их кон­центрации в крови до 50 % и более. Из этого следует, что в период приема тетрациклинов необходимо воздерживаться от одновременного приема пре­паратов железа и пищи, богатой солями железа.

Использование теплой мучной пищи, сливового повидла, десертных блюд, а из лекарств— слабительных средств значительно ускоряет перистальтику ЖКТ и ограничивает всасывание ряда лекарственных препаратов (дигоксина и других медленно всасывающихся лекарств).

Кроме гризеофульвина, под влиянием пищи (особенно жирной) значительно увеличивается всасывание дифенина, препаратов брома, калия, лития, хингамина, апрессина, индерала, лабеталола, метропролола, тразикора, мет- ронидазола, седуксена, фуразолидона, фурадонина, что повышает резорбтивное действие данных лекарств. Под влиянием липидов пищи образующийся при гидролизе салола в щелочной среде кишечника фенол слабее действует на бактерии, так как в меньшем количестве проникает через клеточную стенку микробов. Жирная пища приводит к резкому усилению всасывания ряда анти- гельминтных препаратов (тетрахлорэтилена), что снижает терапевтическую эффективность данного лекарства, действующего в просвете кишечника на гельминты, но одновременно с этим повышает токсическое действие его на печень и почки больного. Фурадонин, введенный вместе с жирной пищей, дольше задерживается в желудке, где растворяется и распадается, что, в конечном итоге, приводит к уменьшению его концентрации в кишечнике — месте наи­большего всасывания, а это — к снижению его терапевтической эффективно­сти.

Различные компоненты пищи могут изменять скорость метаболизма лекарств. Под влиянием пищи, богатой фолиевой кислотой, активируется мета­болизм и снижается терапевтическая концентрация сульфаниламидных пре­паратов; такой же эффект наблюдается в отношении леводопы после употребления фасоли и орехов, содержащих витамин В₆.

При употреблении пищевых продуктов, бедных белками, снижается микросомальное окисление в печени различных лекарственных средств, в том числе— амидопирина, антипирина, теофиллина, фенобарбитала и др., и увели­чивается токсичность лекарственных препаратов и соединений— ксенобио­тиков, в том числе— пестицидов и др.

Если в пище содержатся фармакологически активные вещества, то могут изменяться характер и интенсивность реакций организма на введение лекар­ственных препаратов.

1. Установлено, что фармакодинамический эффект ингибиторов МАО (ниаламид, ипразид, паргилин, фенелзин) существенно изменяется под влия­нием пищи, содержащей большое количество тирамина (сыры, особенно сорта чеддер; брынза, печень цыплят, сельдь маринованная и копченая, дрожжи, пиво, вина рислинг, херес, мартини), серотонина (бананы, анана­сы, арахис, крапива), аминокислоты ДОФА, необходимой для синтеза норадреналина (фасоль, бобы, бананы). Вместе они приводят к существен­ному повышению тонуса артериальных сосудов, сопровождающемуся воз­растанием артериального давления вплоть до гипертензивного криза и кровоизлияния в мозг.

2. Больные с хронической сердечной недостаточностью, циррозом печени и другими заболеваниями, длительно получающие тиазидные диуретики, те­ряют значительные количества калия. Последующее использование на фоне гипокалиемии этих диуретиков сопровождается ослаблением их диуретического и гипотензивного действия, а если при всем этом исполь­зовать дигиталис (различные виды наперстянки), то усиливаются токси­ческие свойства сердечных гликозидов с повышением возбудимости мио­карда и возникновением аритмии. Для ослабления, ликвидации, предупреждения последствий необходима диета с высоким содержанием калия и низким содержанием натрия; рекомендуют употреблять различ­ные сухофрукты (инжир, хурма, финики, изюм, чернослив, курага), а также бананы, печеный картофель. Можно употреблять и молоко, сардины, вет­чину, отруби, кетчуп, томатный сок, но в этих продуктах, помимо большого количества калия, содержится также значительное количество натрия. Об этом необходимо помнить при назначении сердечных гликозидов и других средств, вызывающих гипокалиемию.

3. Употребление в пищу значительных количеств шпината, белокочанной капусты и других листовых овощей, содержащих значительное количе­ство витамина К, который является антагонистом антикоагулянтов не­прямого действия (дикумарина, неодикумарина, фенилина), приводит к существенному возрастанию протромбинового времени у больных, на­ходящихся на лечении этими антикоагулянтами. Следовательно, умень­шение в рационе листовых овощей может способствовать повышению эффективности антикоагулянтной терапии при снижении дозы антико­агулянтов.

4. Отмечено, что алкоголь существенно повышает реакцию организма на введение гистамина, барбитуратов, бензодиазепинов, хлорпромазина, три- циклических антидепрессантов. В частности, одновременное использо­вание с алкоголем барбитуратов может более чем на 50 % повысить токсичность снотворных препаратов данной группы.

В связи с указанными выше данными необходимо корригировать время приема лекарств и время приема и качество пищи:

-  большинство лекарственных препаратов необходимо назначать нато­щак, за 30-60 мин до еды, для обеспечения оптимальных условий реали­зации фармацевтической и биологической доступности лекарственных веществ для организма;

- раздражающее действие на слизистую оболочку ЖКТ многих лекарств, принимаемых за 30-60 мин до еды, можно довольно легко устранить пу­тем предварительного измельчения и растворения таблеток и порошков, запивания лекарственных препаратов водой в объеме ¹ /₃—¹ /₂ стакана или крахмальной слизью, фосфалюгелем и другими обволакивающими средствами; раздражающее действие, например, сульфаниламидов (то же и ацетилсалициловой кислоты, см. ранее) на слизистую оболочку ЖКТ можно резко ослабить одновременным приемом 0,5-1 г натрия гидро­карбоната или запивая их щелочной водой; такие раздражающие вещест­ва как бутадион, индометацин, резерпин, метронвдазол, фурадонин, препараты железа и калия, кортикостероиды, желательно запивать молоком, имеющим рН 6,4-6,8, что существенно не отражается на их всасывании и связывании с белками и кальцием данного продукта;

- жирорастворимые витамины (A, D, Е, К) лучше назначать за 20-30 мин до еды, запивая их незначительным количеством воды или молока (сли­вок); доказано, что длительное нахождение этих витаминов в желудке может сопровождаться их частичным разрушением;

- панкреатин, препараты, содержащие панкреатические ферменты (пан- крумен, мезим-форте и др.), так же как желчегонные средства (кислота дегидрохолевая, аллохол, холензим и др.), желательно принимать за 10- 15 мин до еды; смысл такого назначения в том, чтобы препараты успе­ли попасть в двенадцатиперстную кишку раньше пищи и способствова­ли бы пищеварению;

- средства заместительной терапии, назначаемые при недостаточности же­лудочной секреции (желудочный сок, ацидинпепсин, хлористоводородная кислота и др.) и кишечной секреции (панзинорм-форте, фестал и др.), следует принимать во время еды;

-  жирорастворимые лекарства и лекарственные средства, устойчивые в кислой среде желудка и в щелочной среде кишечника, не разрушаю­щиеся и не изменяющие своих фармакодинамических свойств от взаи­модействия с пищей, можно назначать во время и после еды; это касает­ся и веществ, не всасывающихся или плохо всасывающихся через слизистую оболочку пищеварительного тракта, обычно нерастворимых в воде, липидах, кислотах, щелочах, пищеварительных соках (бария суль­фат, активированный уголь, магния сульфат, соли четвертичных аммони­евых оснований — ПАВ, стрептомицин).

Предлагаемые рекомендации о времени приема лекарственных препара­тов не могут быть однозначными, а должны быть использованы с учетом многих моментов, в частности:

- индивидуальные особенности больного (конституция, возраст, пол, бере­менность);

- характер болезни (нозологическая форма, стадия, тяжесть, сопутствую­щие заболевания);

- функциональное состояние системы пищеварения и других систем — исполнительных (прежде всего, сердечно-сосудистой системы, обезвреживающей, выделительной) и регуляторных (нервной, гуморальной, эндокринной);

- физико-химические свойства лекарственного средства и вида лекарст­венной формы.