ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Сила действия лекарств определяется следующими факторами:

- дозированной лекарственной формой, обеспечивающей соответствующую фармацевтическую доступность лекарственного вещества;

-  количеством лекарства в организме в связи с его биодоступностью;

- физической и функциональной целостностью рецепторного звена в струк­турной мишени (ткани, органе);

- скоростью метаболизма лекарства.

В сравнительном плане в некоторых странах врачи отдают предпоч­тение таблетированным формам (европейские государства, Индия), в дру­гих— порошкам и гранулам (Япония), хотя преобладание каких-либо лекарственных форм не является закономерным. При наличии широко­го выбора препаратов учитывают также и экономическую сторону, т. е. насколько выгодно для производства выпускать то или иное лекарство и на­сколько оно будет доступно для людей, независимо от их экономического достатка.

Известно также, что отдельные препараты выпускают в различных дозировках (например, ацетилсалициловая кислота), и если, например, доза точно не установлена, то лучше использовать таблетки с рисками как простой и до­ступный метод дозирования (в том числе для детей).

Исходя из данных о фармакокинетике конкретных лекарственных средств, устанавливают их средние (разовые) и высшие (суточные) дозы для взрослых и детей. Запредельные дозы будут либо неэффективными, либо слабо эффек­тивными (дозы меньше пороговых, или минимальных), либо токсичными (дозы, превышающие максимальные лечебные). В единичной лекарственной форме обычно содержится 1/2 или 1/3 часть максимальной лечебной дозы. От фармакодинамики лекарства зависят также временные интервалы между его при­емами и общая продолжительность приема (конечно, с учетом всех данных, которые характеризуют особенности больного), показания и противопоказа­ния, вызываемые лекарством побочные эффекты.

Для препаратов с малой растворимостью и ограниченным терапевтичес­ким индексом важной представляется биодоступность, поэтому правильно созданные для них лекарственные формы приобретают особое значение. Например, в суспензиях для глаз размер частиц должен исключать  возможность раздражения конъюнктивы. Вот почему величина таких частиц не должно быть больше 10 мкм. Глазные мази обычно мягкие, и после закладывания в веки они более длительно контактируют со слизистой оболочкой, а в соответ ствии с фармакодинамикой действующего вещества их не нужно применять с той же частотой, как, например, капли. Ранее упомянутая Алза-корпораци: разработала систему «Окусерт», поддерживающую освобождение соответст вующей лечебной дозы пилокарпина. Устройство помещается в конъюнктк вальный мешок и остается в глазу в течение недели, постепенно высвобождая лекарство. Ограничения, связанные с названной системой, касаются возможности случайного выпадения «Окусерта» из глаза и индивидуально непереносимости ее пациентом.

Если глазные лекарственные средства прописаны лицу, носящему контактные линзы, то следует рекомендовать не применять препарат, пока не будут удалены линзы. Это особенно касается глазных капель, содержащих кон­сервант бензалкониум хлорид, и мягких гидрофильных контактных линз. Аб­сорбция консерванта может привести к необратимому потемнению линз и к раздражению конъюнктивы.

Алза-корпорация в 1992 г. объявила о новой пероральной системе направленной доставки лекарств (пептидов и белков). Система под названием «Хронсет» представляет собой устройство для контролируемого осмотического высво­бождения дозированной формы. Оно предназначается для стабилизации белков и пептидов. Фармакодинамика и фармакокинетика здесь послужили базой для создания такой системы и для выработки необходимых рекомендаций.

Чем быстрее и планомернее обеспечивается фармацевтическая доступ­ность лекарства, тем лучше дозированная форма и, как следствие, своевремен­нее достижение терапевтической концентрации в плазме крови (биологичес­кая доступность лекарства). Естественно ожидать, что терапевтические концентрации лекарственных веществ в плазме будут не одинаковыми у разных больных. И этот разброс тем выраженнее, чем больше размах учиты­ваемых параметров (возраст и масса тела больного, его конституция, состоя­ние и конкретный временной интервал; вид дозированной формы, в которой рекомендуется необходимое лекарство, и др.).

Ниже приведены средние терапевтические концентрации для некоторых лекарственных веществ в плазме крови:

Антиаритмические:                         Концентрации в плазме крови, (мкг, мл)

Если лекарственное вещество не относится к разряду ядовитых и сильнодействующих, то рекомендуемые дозы колеблются в пределах средних те­рапевтических концентраций. Такие дозы указаны в проспектах к лекарст­венным препаратам или в специальной справочной литературе. Ошибки в дозировании лекарств из групп А и В могут иметь трагические последствия — их фармакодинамика здесь имеет решающее значение, и в случае за­метной передозировки какого-либо одного из таких лекарств возможно смер­тельное отравление.

Большинство лекарственных средств являются чужеродными для организма, или ксенобиотиками (от греч. xenos — чужой, bios — жизнь), однако перед тем, как подвергнуться обезвреживанию и(или) выведению из организ­ма, они взаимодействуют с рецепторными структурами-мишенями, индуцируя фармакологический ответ соответствующей силы.

Применительно к химиотерапевтическим средствам их лечебный эф­фект зависит от взаимодействия с клетками-мишенями или клеточными органеллами (будь то возбудители инфекционных заболеваний или опухоле­вые и другие клетки). Тем не менее многие химотерапевтические вещества (или продукты их метаболизма) не остаются индифферентными к макроор­ганизму. Например, пеницилленовая кислота— производное пенициллина — может быть детерминантной группой сильного аллергена; аминогликозид- ные антибиотики взаимодействуют с определенными клетками нервной сис­темы, что может сказываться на понижении зрения и слуха.

В организме человека имеются также рецепторы и для собственных метаболитов, например, для эндорфинов и энкефалинов или опиоидных пептидов. Такие рецепторы называют опиатными. Они относятся к разряду интерорецепторов, и, в частности, обезболивающий эффект внутренних опиоидных пеп­тидов может быть получен в ответ на акупунктурное воздействие.

Описанные рецепторы могут быть и хеморецепторами для определенных экзогенных веществ, обладающих, например, обезболивающим свойством.

Рецепторными молекулами-мишенями часто являются ферменты. Физическое или функциональное подавление рецепторов-мишеней для лекарствен­ных веществ заметно сказывается на их фармакодинамике. Это еще более показательно для токсичных веществ. Так, фосфорорганические соединения блокируют аминокислоту серин в составе фермента холинэстеразы и тем самым могут выступать в качестве выраженных отравляющих веществ, посколь­ку кумулируется важнейший медиатор ацетилхолин. Известный на практике инсектицид карбофос оказался менее токсичным для человека и млекопитаю­щих, чем для домашних и садовых насекомых. Это связано с различными путями метаболизма карбофоса в организме названных видов. У насекомых образуется высокотоксичный метаболит малоксон, антихолинэстеразная актив­ность которого в 1000 раз выше, чем у малатиона— предшествующего мета­болита, легко гидролизующегося у млекопитающих.

Нарушением функции рецепторных молекул сопровождается необрати­мая блокада таких мишеней солями тяжелых металлов. Фармакодинамика некоторых противомалярийных препаратов, например, хлорохина, определяет­ся дозой и прочностью связи препарата с ферментом-мишенью геминовой полимеразой возбудителя малярии, находящегося в стадии трофозоитов. Ге­моглобин эритроцитов деградирует внутри пищеварительных вакуолей трофозитов с образованием аминокислот и свободного гема. Растворимый гем токсичен, но паразит использует гемполимеразу, чтобы превратить его в не­растворимый кристаллический продукт, названный гемозоином, или малярий­ным пигментом, который становится нетоксичным для трофозоитов. Хлорохин, как слабое основание, накапливается в кислой среде пищеварительных вакуолей, где ингибирует гемполимеразу паразита.

Таким образом, в любом случае снижение или повышение функций рецептивных структур или молекул сразу же сказывается на фармакодинамике лекарственного средства.

Наконец, сила действия лекарства в организме определяется скоростью его метаболизма и соотношением путей метаболизма. Лекарства, будучи преимущественно чужеродными соединениями, или ксенобиотиками, попадают в печень, откуда в неизмененном виде или обезвреженные выделяются в желчь, затем выводятся через прямую кишку с каловыми массами или попа­дают в почки и выделяются с мочой. Продукты метаболизма некоторых лекарственных средств могут быть токсичнее исходных веществ. К таким средствам относятся фенацетин, превращающийся в токсичный ацетаминофенон; кодеин, трансформирующийся в организме в более сильный по действию морфин; печально известное первоначально седативное, а затем тератогенное средство — талидомид; в процессе метаболизма талидомид трансформируется в 12 различных продуктов, отдельные из которых высту­пают ацилирующими агентами, приводящими к тератогенному эффекту в отношении активно развивающихся тканей (опасен для беременных, запре­щен к производству и применению).

На примере отдельных сульфаниламидов отчетливо прослеживается зависимость их фармакодинамики от скорости метаболизма. Те из них, кото­рые хорошо всасываются из ЖКТ и являются препаратами короткой и сред­ней продолжительности действия, выделяются с мочой либо в неизмененном виде, либо только незначительно подвергаясь биотрансформации (стрепто­цид, сульфадимезин и др.). Сульфаниламиды продолжительного действия (например, сульфадиметоксин) метаболизируются заметно медленнее, иногда в 3-5 раз. При равных вводимых дозах сила действия препаратов продол­жительного действия оказывается выше, особенно в отсроченный по време­ни период.

Следует также иметь в виду и тот факт, что детоксицирующая функция печени не безгранична. Некоторые лекарства оказывают прямое токсическое дозозависимое действие на печень (гепатотоксичность), вызывающее некроз печеночных клеток. Классический пример реакции такого типа — при передозировке анальгетика парацетамола. В среднетерапевтических дозах парацетамол быстро включает­ся в метаболизм с образованием в печени глюкуронидных и сульфатных конъюгатов. Однако при повышении доз пропорция экскретируемых конъюгатов смещается в сторону глюкуронида и токсичных продуктов метаболизма парацетамола, поскольку метаболический путь в направлении сульфатных конъ­югатов оказывается насыщенным. Признаками передозировки препарата явля­ются тошнота и рвота в первые несколько часов после его приема, при последующем развитии патологического процесса симптомы некроза клеток печени проявляются в пределах 48-72 ч.

Кроме парацетамола, гепатотоксичностью могут обладать азатиоприн, алкоголь (этанол), кислота ацетилсалициловая (аспирин), меркаптопурин, метотрексат, тетрациклины, хлорамбуцил, циклофосфан. Острый гепатит может быть результатом либо вирусной инфекции, либо приема (вне зависимости от доз) таких лекарств, как аллопуринол, изониазид, метилдофа, пиразинамид, рифам- пицин, сульфаниламиды и некоторые другие. Эти же препараты при длитель­ном приеме могут индуцировать хронический активный гепатит.

Коронарорасширяющее и антиаритмическое средство амиодарон (кордарон) может проникать в лизосомы печеночных клеток, где он образует ком­плексы с фосфолипидами, становясь, таким образом, причиной необычной формы заболевания печени — печеночного фосфолипидоза.

Заканчивая раздел о фармакодинамике отдельных лекарств, предупреждаем о необходимости контроля за структурно-функциональной стабильностьк печени (во многих случаях — других органов) в период лечения заболеваний соответствующими препаратами, на побочные действия которых обращено вни мание в специальной части настоящего справочника.