Тег DIV





ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В СВЯЗИ С ОСОБЕННОСТЯМИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА И НАСЛЕДСТВЕННЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ ОРГАНИЗМА
Индекс материала
ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В СВЯЗИ С ОСОБЕННОСТЯМИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА И НАСЛЕДСТВЕННЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ ОРГАНИЗМА
ВОЗДЕЙСТВИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ НА ОНКОЛОГИЮ
ЦИКЛОСПОРИН
ЗНАЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ ПРИ МЕДИКАМЕНТОЗНОМ ЛЕЧЕНИИ
АТИПИЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Все страницы

ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛЕКАРСТВ ПРИ ПАТОЛОГИЯХ ОСОБОГО ХАРАКТЕРА И С УЧЕТОМ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ОРГАНИЗМА

Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ в значительной степени зависят от характера и тяжести заболевания, а также от наследственных характеристик (конституции) каждого пациента. Например, причиной острого гепатита могут быть этанол, отдельные лекар­ства, вирусы гепатитов А, В, С, D, Е + другие вирусы. Каждый вариант из них индуцирует в чем-то сходную симптоматику (болезненность, тошнота, зуд, лихорадка) без особых признаков или при наличии желтухи, увели­ченной печени, бледного стула и темной мочи. Однако течение и прогноз болезни неравнозначны. Например, отказ от алкогольных напитков сопро­вождается улучшением состояния больного и полным выздоровлением; при «лекарственном» остром гепатите имеется тенденция к развитию ско­ротечной печеночной недостаточности с высоким процентом смертности; гепатит А протекает легче, чем другие гепатиты, без осложнений и с хорошим прогнозом; в случаях с гепатитами В и D примерно 10 % переходят в хронические формы; гепатит Е заканчивается летально у 50 % беременных женщин.

Следовательно, реакция на лекарства у таких больных будет различной, и, например, при передозировке парацетамола у больных с лекарственной скоро­течной печеночной недостаточностью эта реакция может в 60 % случаев иметь летальный исход.

Иное восприятие лекарств будет при хроническом гепатите и циррозе печени. Так, например, при аутоиммунном хроническом активном гепатите организм отвечает воспалительной реакцией на введение стероидов и азатиоприна (имуран), но при активном лечении прогноз хороший. Если же причиной хронического активного гепатита являются вирусы, то болезнь по­степенно прогрессирует к циррозу при возрастающем риске возникновения гепатомы.

У больных на последней стадии заболевания отмечается параллельное нарушение функций других органов, что серьезно осложняет лекарственное лечение пациентов.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

Другой аспект фармакотерапии наблюдается у онкологических больных Опухоли весьма различны по чувствительности к химиотерапевтическим средствам. Например, сквамозная клеточная карцинома легких вообще не реагирует на химиотерапию, тогда как клеточный рак легкого чувствителен к химиотерапевтическим воздействиям. Правильная диагностика опухолевого процесса становится определяющей в выборе лечения (фармакотерапевти-ческое, патогенетическое, симптоматическое, стимулирующее). Комбинируя химиотерапию, радиотерапию и хирургическое вмешательство, удается за­метно помочь больным. Однако применительно к химиотерапии некоторых злокачественных опухолей, результат может быть далеким от желаемого (табл. 5).

Как видно из таблицы, проблема лекарственной терапии злокачествен­ных новообразований по-прежнему остается одной из актуальнейших.

Таблица 5. Результаты химиотерапевтического воздействия на некоторые опухолевые процессы

 

Возможно повышение

Не отвечают на

Излечение возможно

сопротивляемости и

лекарства

 

продление жизни

 

 

Лимфома

Мелкоклеточный рак

Карцинома почек

 

легких

 

Острая лейкемия

Рак молочных желез

Меланома

Рак яичек

Рак шейки матки

Рак желудка

Саркома Юинга

Рак яичников

Рак легких (не

 

мелкоклеточный)

Хориокарцинома

Хроническая лейкемия

Рак кишечника

 

 

Рак мочевого

 

 

пузыря

 

В терапевтических и хирургических клиниках важное место занимают диарейные процессы, нозологические формы которых достаточно различны, — энтериты, колиты (в том числе язвенные), расстройства функций кишечника и пр. Обычно применяемые при этом химиотерапевтические средства — анти­биотики и сульфаниламиды — нередко усиливают дисбактериоз и витамин­ную недостаточность. Новое симптоматическое средство — имодиум, или лоперамид (Венгрия) — оказалось эффективным при лечении поноса. Тем не менее, в зависимости от формы заболевания, имодиум обеспечивает благо приятный исход не у всех больных. Так, при хронических катаральных коли тах и расстройствах функций кишечника значительное улучшение наблюда ется более чем у 80 % больных; при язвенных колитах и болезни Крона - лишь у 30 %, у 14 % пациентов состояние либо не изменяется, либо може ухудшиться.

Имодиум — средство симптоматического лечения поносов, поскольку он не влияет на причинные факторы диарейных заболеваний. Благодаря торможению перистальтики кишечника, оно длительно удерживается в нем, что способствует постепенному восстановлению нормальной функции кишечника. При язвенном колите, энтеротоксических процессах фармакокинетичекие параметры имодиума недостаточны, чтобы радикально повлиять на пере­лом заболевания в лучшую сторону.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

В клинической практике трансплантации органов и тканей используют циклопептидный антибиотик циклоспорин. Его фармакокинетика обусловливается физико-химическими свойствами молекулы. Антибиотик не рас­творяется в воде, но растворяется в липидах, этаноле и некоторых других органических растворителях. Известны две лекарственные формы цикло­спорина — пероральная и парентеральная (внутривенная). При внутримы­шечном введении он плохо высвобождается из мышечной ткани. Из ЖКТ антибиотик всасывается медленно и неполностью — пик концентрации в плазме приходится между 3-м и 4-м часами после приема, с. биодоступнос­тью около 30 %. Для всасывания необходима желчь. Поэтому у лиц с нару­шенным образованием желчи всасываемость циклоспорина исключительно низкая (наличие диареи у таких больных еще более усугубляет процесс абсорбции циклоспорина).

Распределяясь по организму, антибиотик накапливается больше всего в жировой ткани, надпочечниках, печени и поджелудочной железе. В плазмен­ной фракции он на 98 % связывается с липопротеинами. Подвергаясь мета­болизму, циклоспорин трансформируется в 9 метаболитов вследствие гидроксилирования и N-деметилирования печеночной монооксигеназной системой. Печеночный клиренс повышается фенитоином и рифампицином, но снижается под влиянием кетоконазола, ингибитора цитохрома Р-450.

У детей печеночный клиренс антибиотика выше, чем у взрослых, и равен 13,9 мл/(мин-кг) против 5,8 мл/(мин кг) соответственно; t05 циклоспори­на, по разным сообщениям, укладывается в интервал от 4 до 60 ч, что подтверждает факт различной скорости его метаболизма у разных лиц. Циклоспорин не удаляется при гемодиализе и при перитонеальном диализе. Метаболиты из организма выводятся преимущественно с желчью и могут подвергнуться энтерогепатическому рециклированию.

Из этих примеров следует, что особенности патологических процессов играют важнейшую роль в фармакотерапии соответствующих заболеваний, и фармакокинетика лекарств при этом предопределяет результативность ле­карственного воздействия на организм.

Еще более важное значение для успешного лечения заболеваний имеют наследственные характеристики пациентов. Совокупность генов, или геном, программирует структуру и функцию не только каждой клетки, но и организма в целом. Сама эволюция всего живого на Земле обязана генам. К сожалению, гены могут нести и несут ответственность за многие наследственные болезни. Еще гиппократовское деление людей по темпераменту на сангвиников, холериков, меланхоликов и флегматиков использовали при оцен­ке наследственных характеристик потомства, когда о генетике как о науке не имели никакого представления. Варианты структурно-физиологических особенностей людей поистине необозримы, и от этих особенностей зависят восприимчивость к заболеваниям, реакции на патологические процессы, а также способность компенсировать вред, нанесенный заболеванием орга­низму. В связи с этим люди 3 конституциональных типов (астенический, нормостенический, гиперстенический) по-разному реагируют на внешние не­благоприятные факторы; у них неравнозначно протекает обмен веществ и энергии— диссимиляционные процессы более выражены у астеников; у гиперстеников, наоборот, ассимиляционные процессы преобладают над диссимиляционными.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

 

Астеники более восприимчивы к туберкулезу, чаще страдают от язвен­ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; гиперстеники склонны к ожирению, чаще болеют атеросклерозом, желчнокаменной и мочекамен­ной болезнями. У тех и других также неравноценна фармакокинетика ле­карств.

Установлено, что существуют и расовые различия в проявлении реактивности на лекарства. Так, имеются сообщения о том, что представители желтой расы примерно в 2 раза более чувствительны к воздействию р-блокатора пропранолола, чем представители белой расы.

Наконец, генетические признаки пола (хромосомы XX у женщин и XY у мужчин) накладывают свой отпечаток на различия в реактивности и устойчи­вости женщин и мужчин к воздействию лекарств.

В настоящее время описано несколько тысяч наследственных заболева­ний, диагностика и лечение которых являются проблемами настоящего и будущего. Формируются новые научные дисциплины: фармакогенетика — наука о роли генетической конституции организма в развитии ответа на воздейст­вия лекарствами — и генетическая фармакотерапия— наука о лечении наследственных заболеваний функционально активными генами, включенны­ми в соответствующие лекарственные формы (растворы; клеточные суспен­зии лимфоцитов, фибробластов, несущих целевые гены; липосомы с необходи­мыми маркерами и др.).

Многие атипичные реакции на лекарственные средства проявляются в генетически обусловленных нарушениях ферментативных механизмов метаболизма лекарственных веществ. Например, сывороточная (атипичная) холинэстераза, или псевдохолинэстераза, имеет измененный аминокислотный состав, вследствие чего активность ее в сыворотке крови в 4 раза ни­же нормы. Под влиянием дитилина (суксаметоний) у таких людей насту­пает продолжительное апноэ (остановка дыхания) длительностью 2-3 ч и более.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 



 

 

Другой пример — с Г-6-ФДГ, содержащейся в эритроцитах и катализирующей реакцию окисления восстановленного глутатиона. Некоторые лекарствен­ные вещества могут вызвать гемолиз вследствие падения содержания восстановленного глутатиона и, как следствие, понижения стабильности мембран эрит­роцитов. У лиц с недостаточностью Г-6-ФДГ клинически выраженный гемолиз могут вызвать ацетанилид, дапсон, неоарсфенамин, нитрофураны, сульфанилами­ды, фенилгидразин, хинидин и др. Локус, контролирующий активность Г-6-ФДГ, находится в Х-хромосоме, т. е. данный признак сцеплен с полом.

Все лекарственные средства, метаболизирующиеся в организме, подвергаются действию ферментов. При ускоренном метаболизме (биотранс­формации) эффект лекарства снижается, при замедленном — возможна интоксикация. Поэтому изучение фармакокинетики лекарств у лиц с на­следственными патологическими состояниями насущно необходимо.