ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛЕКАРСТВ ПРИ ПАТОЛОГИЯХ ОСОБОГО ХАРАКТЕРА И С УЧЕТОМ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ОРГАНИЗМА

Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ в значительной степени зависят от характера и тяжести заболевания, а также от наследственных характеристик (конституции) каждого пациента. Например, причиной острого гепатита могут быть этанол, отдельные лекар­ства, вирусы гепатитов А, В, С, D, Е + другие вирусы. Каждый вариант из них индуцирует в чем-то сходную симптоматику (болезненность, тошнота, зуд, лихорадка) без особых признаков или при наличии желтухи, увели­ченной печени, бледного стула и темной мочи. Однако течение и прогноз болезни неравнозначны. Например, отказ от алкогольных напитков сопро­вождается улучшением состояния больного и полным выздоровлением; при «лекарственном» остром гепатите имеется тенденция к развитию ско­ротечной печеночной недостаточности с высоким процентом смертности; гепатит А протекает легче, чем другие гепатиты, без осложнений и с хорошим прогнозом; в случаях с гепатитами В и D примерно 10 % переходят в хронические формы; гепатит Е заканчивается летально у 50 % беременных женщин.

Следовательно, реакция на лекарства у таких больных будет различной, и, например, при передозировке парацетамола у больных с лекарственной скоро­течной печеночной недостаточностью эта реакция может в 60 % случаев иметь летальный исход.

Иное восприятие лекарств будет при хроническом гепатите и циррозе печени. Так, например, при аутоиммунном хроническом активном гепатите организм отвечает воспалительной реакцией на введение стероидов и азатиоприна (имуран), но при активном лечении прогноз хороший. Если же причиной хронического активного гепатита являются вирусы, то болезнь по­степенно прогрессирует к циррозу при возрастающем риске возникновения гепатомы.

У больных на последней стадии заболевания отмечается параллельное нарушение функций других органов, что серьезно осложняет лекарственное лечение пациентов.

Другой аспект фармакотерапии наблюдается у онкологических больных Опухоли весьма различны по чувствительности к химиотерапевтическим средствам. Например, сквамозная клеточная карцинома легких вообще не реагирует на химиотерапию, тогда как клеточный рак легкого чувствителен к химиотерапевтическим воздействиям. Правильная диагностика опухолевого процесса становится определяющей в выборе лечения (фармакотерапевти-ческое, патогенетическое, симптоматическое, стимулирующее). Комбинируя химиотерапию, радиотерапию и хирургическое вмешательство, удается за­метно помочь больным. Однако применительно к химиотерапии некоторых злокачественных опухолей, результат может быть далеким от желаемого (табл. 5).

Как видно из таблицы, проблема лекарственной терапии злокачествен­ных новообразований по-прежнему остается одной из актуальнейших.

Таблица 5. Результаты химиотерапевтического воздействия на некоторые опухолевые процессы

В терапевтических и хирургических клиниках важное место занимают диарейные процессы, нозологические формы которых достаточно различны, — энтериты, колиты (в том числе язвенные), расстройства функций кишечника и пр. Обычно применяемые при этом химиотерапевтические средства — анти­биотики и сульфаниламиды — нередко усиливают дисбактериоз и витамин­ную недостаточность. Новое симптоматическое средство — имодиум, или лоперамид (Венгрия) — оказалось эффективным при лечении поноса. Тем не менее, в зависимости от формы заболевания, имодиум обеспечивает благо приятный исход не у всех больных. Так, при хронических катаральных коли тах и расстройствах функций кишечника значительное улучшение наблюда ется более чем у 80 % больных; при язвенных колитах и болезни Крона - лишь у 30 %, у 14 % пациентов состояние либо не изменяется, либо може ухудшиться.

Имодиум — средство симптоматического лечения поносов, поскольку он не влияет на причинные факторы диарейных заболеваний. Благодаря торможению перистальтики кишечника, оно длительно удерживается в нем, что способствует постепенному восстановлению нормальной функции кишечника. При язвенном колите, энтеротоксических процессах фармакокинетичекие параметры имодиума недостаточны, чтобы радикально повлиять на пере­лом заболевания в лучшую сторону.

В клинической практике трансплантации органов и тканей используют циклопептидный антибиотик циклоспорин. Его фармакокинетика обусловливается физико-химическими свойствами молекулы. Антибиотик не рас­творяется в воде, но растворяется в липидах, этаноле и некоторых других органических растворителях. Известны две лекарственные формы цикло­спорина — пероральная и парентеральная (внутривенная). При внутримы­шечном введении он плохо высвобождается из мышечной ткани. Из ЖКТ антибиотик всасывается медленно и неполностью — пик концентрации в плазме приходится между 3-м и 4-м часами после приема, с. биодоступнос­тью около 30 %. Для всасывания необходима желчь. Поэтому у лиц с нару­шенным образованием желчи всасываемость циклоспорина исключительно низкая (наличие диареи у таких больных еще более усугубляет процесс абсорбции циклоспорина).

Распределяясь по организму, антибиотик накапливается больше всего в жировой ткани, надпочечниках, печени и поджелудочной железе. В плазмен­ной фракции он на 98 % связывается с липопротеинами. Подвергаясь мета­болизму, циклоспорин трансформируется в 9 метаболитов вследствие гидроксилирования и N-деметилирования печеночной монооксигеназной системой. Печеночный клиренс повышается фенитоином и рифампицином, но снижается под влиянием кетоконазола, ингибитора цитохрома Р-450.

У детей печеночный клиренс антибиотика выше, чем у взрослых, и равен 13,9 мл/(мин-кг) против 5,8 мл/(мин кг) соответственно; t₀₅ циклоспори­на, по разным сообщениям, укладывается в интервал от 4 до 60 ч, что подтверждает факт различной скорости его метаболизма у разных лиц. Циклоспорин не удаляется при гемодиализе и при перитонеальном диализе. Метаболиты из организма выводятся преимущественно с желчью и могут подвергнуться энтерогепатическому рециклированию.

Из этих примеров следует, что особенности патологических процессов играют важнейшую роль в фармакотерапии соответствующих заболеваний, и фармакокинетика лекарств при этом предопределяет результативность ле­карственного воздействия на организм.

Еще более важное значение для успешного лечения заболеваний имеют наследственные характеристики пациентов. Совокупность генов, или геном, программирует структуру и функцию не только каждой клетки, но и организма в целом. Сама эволюция всего живого на Земле обязана генам. К сожалению, гены могут нести и несут ответственность за многие наследственные болезни. Еще гиппократовское деление людей по темпераменту на сангвиников, холериков, меланхоликов и флегматиков использовали при оцен­ке наследственных характеристик потомства, когда о генетике как о науке не имели никакого представления. Варианты структурно-физиологических особенностей людей поистине необозримы, и от этих особенностей зависят восприимчивость к заболеваниям, реакции на патологические процессы, а также способность компенсировать вред, нанесенный заболеванием орга­низму. В связи с этим люди 3 конституциональных типов (астенический, нормостенический, гиперстенический) по-разному реагируют на внешние не­благоприятные факторы; у них неравнозначно протекает обмен веществ и энергии— диссимиляционные процессы более выражены у астеников; у гиперстеников, наоборот, ассимиляционные процессы преобладают над диссимиляционными.

Астеники более восприимчивы к туберкулезу, чаще страдают от язвен­ной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; гиперстеники склонны к ожирению, чаще болеют атеросклерозом, желчнокаменной и мочекамен­ной болезнями. У тех и других также неравноценна фармакокинетика ле­карств.

Установлено, что существуют и расовые различия в проявлении реактивности на лекарства. Так, имеются сообщения о том, что представители желтой расы примерно в 2 раза более чувствительны к воздействию р-блокатора пропранолола, чем представители белой расы.

Наконец, генетические признаки пола (хромосомы XX у женщин и XY у мужчин) накладывают свой отпечаток на различия в реактивности и устойчи­вости женщин и мужчин к воздействию лекарств.

В настоящее время описано несколько тысяч наследственных заболева­ний, диагностика и лечение которых являются проблемами настоящего и будущего. Формируются новые научные дисциплины: фармакогенетика — наука о роли генетической конституции организма в развитии ответа на воздейст­вия лекарствами — и генетическая фармакотерапия— наука о лечении наследственных заболеваний функционально активными генами, включенны­ми в соответствующие лекарственные формы (растворы; клеточные суспен­зии лимфоцитов, фибробластов, несущих целевые гены; липосомы с необходи­мыми маркерами и др.).

Многие атипичные реакции на лекарственные средства проявляются в генетически обусловленных нарушениях ферментативных механизмов метаболизма лекарственных веществ. Например, сывороточная (атипичная) холинэстераза, или псевдохолинэстераза, имеет измененный аминокислотный состав, вследствие чего активность ее в сыворотке крови в 4 раза ни­же нормы. Под влиянием дитилина (суксаметоний) у таких людей насту­пает продолжительное апноэ (остановка дыхания) длительностью 2-3 ч и более.

Другой пример — с Г-6-ФДГ, содержащейся в эритроцитах и катализирующей реакцию окисления восстановленного глутатиона. Некоторые лекарствен­ные вещества могут вызвать гемолиз вследствие падения содержания восстановленного глутатиона и, как следствие, понижения стабильности мембран эрит­роцитов. У лиц с недостаточностью Г-6-ФДГ клинически выраженный гемолиз могут вызвать ацетанилид, дапсон, неоарсфенамин, нитрофураны, сульфанилами­ды, фенилгидразин, хинидин и др. Локус, контролирующий активность Г-6-ФДГ, находится в Х-хромосоме, т. е. данный признак сцеплен с полом.

Все лекарственные средства, метаболизирующиеся в организме, подвергаются действию ферментов. При ускоренном метаболизме (биотранс­формации) эффект лекарства снижается, при замедленном — возможна интоксикация. Поэтому изучение фармакокинетики лекарств у лиц с на­следственными патологическими состояниями насущно необходимо.