ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВ

Реакция органов и тканей или организма в целом на введенное лекар­ство зависит не только от химических особенностей действующего вещест­ва, но и от взаимодействия его с теми или иными мишенями. Всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарства или его продуктов обме­на во времени составляют сущность фармакокинетики (от греч. pharmakon — лекарство, kinetikos — движение), а величину фармакологического ответа на введенное лекарство называют фармакодинамикой (от греч. dynamis — сила). Фактически настоящий справочник содержит в той или иной форме сведения о фармакокинетике и фармакодинамике каждого лекарства в до­зированной форме, поскольку результирующее действие лекарственного ве­щества обусловливается его кинетикой и динамикой в период от начала поступления в организм до выведения в неизмененном или трансформиро­ванном виде.

Фармакокинетика отдельных лекарственных веществ опирается на 3 глав­ные составляющие:

1) химическое строение и свойства действующего вещества;

2) особенность болезни и наследственные характеристики пациента;

3)  примененная лекарственная форма.

ФАРМАКОКИНЕТИКА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Независимо от происхождения лекарственных веществ (природные, синтетические) все они обладают определенным химическим составом, строе­нием и свойствами. Их взаимодействие со структурами in vivo также про­исходит на химическом уровне по схеме: «лекарственное вещество — мишень-рецептор в организме». По сути своей подобные взаимодействия про­текают между молекулами. Но если в экспериментах in vitro молекулярные взаимодействия лекарственных препаратов можно с достаточной точностью зарегистрировать и изме­рить, то в организме человека и животных такие взаимодействия протекают на фоне многих переменных величин, и получаемые при этом результаты часто оказываются в каком-то плане другими. Организм — чрезвычайно слож­ная система, поэтому эффект действия лекарства во многом определяется са­мим организмом (способность взаимодействия с лекарственным веществом, скорость его гидролиза или трансформации и выведения и др.). Одним из основных фармакокинетических параметров лекарства является t₀₅, т. е. вре­мя, необходимое для снижения его концентрации вдвое. Но в то же время t₀ не предопределяет амплитуды колебаний концентраций при многократном приеме лекарства. Если в организме отсутствуют мишени для лекарственного вещества, то последнее может выводиться в неизмененном виде, например, бензилпенициллин. В то же время гидролиз структуры бензилпенициллина с последующим образованием пеницилленовой кислоты может быть причиной формирования in vivo выраженного аллергенного комплекса «белок + пеницилленовая кислота».

В сравнительном плане, чем сложнее по структуре молекула, тем она дольше задерживается в организме после парентерального введения.

Выраженность действия, например, ряда наркотических веществ находится в прямо пропорциональной зависимости от их сродства к липидам, т. е. гидрофобность таких молекул играет более важную роль, нежели гидрофильность.

Все лекарственные вещества относятся к какой-либо группе средств, действующих на ту или иную систему организма. В то же время они вовлекаются в однонаправленные процессы всасывания, распределения и выделения, зави­сящие от проницаемости лекарств через серию структурно сходных мем­бран. Такие мембраны имеются в любой клетке, занимая пограничную пози­цию и окружая все ее содержимое (цитоплазму и цитоскелет, митохондрии и рибосомы) или отдельно— ядро.

Известны 4 механизма проникновения лекарственных веществ через мембраны: простая диффузия, прохождение через поры в мембранах, актив­ный перенос с расходованием энергии АТФ и эндоцитоз.

Клеточная мембрана легче взаимодействует с неполярными лекарствен­ными структурами, а для полярных оказывается молекулярным ситом. При этом заметную роль играет ионизация молекул. Установлено, что мембраны менее проницаемы для ионов (в сравнении с неионизированными вещества ми) и, прежде всего, для анионов.

Процесс взаимодействия введенного в организме лекарства с мишенью (-ями] подразделяют на 3 главные хронологические фазы: фармацевтическую, фармакокинетическую, фармакодинамическую. В 1-ю фазу происходит дезинтеграция лекарственной формы за счет растворения, высвобождения активного или действующего, вещества, которое становится доступным для абсорбции, — это называют фармацевтической доступностью. Данная фаза длится от начала введения лекарственного препарата до начала всасывания (абсорбции) лекарственного вещества.

Во 2-ю (фармакокинетическую) фазу наблюдается абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция, т. е. в эту фазу лекарство доступно для взаимодействия (биологическая доступность), продолжительность этой фазы — от появления лекарства в крови до его исчезновения из нее.

В 3-ю (фармакодинамическую) фазу происходит взаимодействие лекарства с рецептором(-ами), сопровождающееся биологическим эффектом определенной величины (биологическая эффективность). Продолжительность 3-й фазы различна и зависит от глубины (прочности) и длительности взаимо­действия между лекарством и его рецептором(-ами), а также скорости всасы­вания и метаболизма лекарственного вещества— от нескольких минут (на­пример, нитроглицерин) до нескольких часов или суток (отдельные сульфаниламиды пролонгированного действия).

Следовательно, фармацевтическая доступность определяется мерой и скоростью высвобождения лекарства из данной лекарственной формы; биологи­ческая доступность — мерой относительного количества введенного лекарст­ва, достигающего малого и большого кругов кровообращения, и скоростью, с которой это происходит. Биологическая эффективность определяется силой ответной реакции организма на абсорбированное(-ые) вещество(-а), находив- шееся(-иеся) в конкретной лекарственной форме.

«Технология и биоэффективность лекарств» (от англ. biopharmaceutics) как научная дисциплина опирается на фармакокинетические методы, с помощью которых изучают факторы, влияющие на биодоступность лекарств у лю­дей и животных, с последующим использованием этой информации для опти­мизации фармакологической или терапевтической активности лекарственных форм для клинического применения.

Фармацевтическая фаза предопределяет результативность фармакокинетической и фармакодинамической фаз, особенно при различных путях введе­ния и последующего всасывания лекарственного вещества.