ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

В настоящее время в медицине известны новые системы с контролируемым (регулируе­мым) высвобождением лекарственных веществ in vivo. Такие системы име­ют ряд преимуществ перед традиционными лекарственными формами — они обеспечивают постоянство концентрации и фармакодинамики лекарства при сниженной курсовой дозе, с их помощью устраняется раздражающее дей­ствие лекарственных веществ и снижаются вторичные (in vivo) нежела­тельные реакции. Контролируемое высвобождение лекарственных средств из соответствующих систем может быть ненаправленным и направленным. Так, подкожно имплантируемые лекарственные формы на основе биодеструктируемой полиуретановой композиции, например, противоалкогольного пре­парата — антабуса, или любые так называемые терапевтические системы (конъюнктивальные, пероральные, трансдермальные и др.) характеризуются регулируемым ненаправленным высвобождением лекарственных веществ.

Если же лекарственное вещество не только дозированно освобождается, но и доставляется в «прицельный» орган, ткань, клетки или клеточные компарт- менты, или отсеки (лизосомы, цитоплазма), то такие системы находятся в ряду систем с направленным высвобождением лекарств. К ним относятся энтеральные осмотические системы для высвобождения лекарственных веществ в ЖКТ (пероральные или ректальные) и парентеральные — вагинальные, офтальмоло­гические (например, ламины — пластинки), трансдермальные.

Энтеральные осмотические системы состоят из осмотического ядра, содер­жащего лекарственное вещество, и полупроницаемой мембраны с небольшим отверстием для выхода лекарственного вещества. Размер отверстия и скорость растворения действующего вещества в воде обеспечивают регулируемое по­ступление лекарства в окружающую ткань (орган, клетку и т. д.) за счет осмо­тического давления, нарастающего внутри мембранного объема; количество по­ступающей воды равно количеству раствора лекарственного вещества, «выталкиваемого» через отверстие.

К парентеральным направленным системам доставки лекарственных средств нового поколения относят такие формы, как липосомы, микрокапсулы, микросферы, нанокапсулы и ниосомы.

Липосомы — концентрически замкнутые бислойные фосфолипидные мем­браны, которые могут быть моноламеллярными (микро- и макровезикулярные, с диаметром 20-50 нм и 200-1000 нм соответственно) и мультиламеллярными, или многослойными. Липосомы могут быть предназначены для внутрисосудистого, внутриполостного и наружного применения. Однако липосомы не проникают через гематоэнцефалический барьер и клубочковый аппарат почек и слабо — в сердечную и скелетные мышцы. В липосомы включают различные лекарственные вещества синтетического и природного происхож­дения (например, ферменты, антибиотики) и даже хромосомы.

Микрокапсулы — это емкости, ограниченные полимерной оболочкой и содержащие лекарственное вещество; микросферы — матрицы с дисперги­рованным лекарством. Диаметр их более 1 мкм (в некоторых случаях до­стигает 200 мкм и более). Микрокапсулы и микросферы изготавливают из синтетических или природных веществ. В них включают различные лекар­ственные средства и, особенно, цитостатики (метотрексат, митомицин С, 5-фтор- урацил, цисплатин), в том числе при селективной внутриартериальной хи- миоэмболизации у больных с карциномами мочевого пузыря, печени, почек, предстательной железы. Такие микроэмболы с цитостатиками обеспечива­ют высокую эффективность противоопухолевого лечения при меньших до­зах лекарственных веществ, чем обычно применяемые в традиционных ме­тодах химиотерапии.

Нанокапсулы — это частицы с преимущественным диаметром 25-800 нм, изготавливаемые из полиалкил-2-цианакрилатов, изобутилциан-акрилата, аль­бумина, желатина и др., с включенными или адсорбированными лекарствен­ными веществами (например, диазепамом, доксорубицином, инсулином, метотрексатом, натрия салицилатом, простагландинами и пр.).

Ниосомы — осмотически активные пузырьки, получаемые гидратированием смеси неионных ПАВ и холестерина, с включенными водорастворимы­ми лекарственными веществами. Диаметр ниосом колеблется от 300 до 900 нм. По своей «поведенческой активности» в организме ниосомы напоминают липосомы.

Все вышеназванные системы относят к числу коллоидных носителей, пас­сивно или активно доставляющих лекарства к местам их действия. Пассивная доставка реализуется за счет размеров и физико-химических свойств носите­ля, тогда как активная — индуцируется и регулируется за счет внешних воз­действий, например, магнитного поля, местной гипертермии и т. д. Магниторе- гулируемые системы содержат в полимерной матрице магнитные частицы на основе железа, кремния, марганца, углерода, хрома.

В соответствии с характеристиками коллоидных носителей их подразде­ляют на три поколения (табл. 3). Носители третьего поколения (например, моноклональные антитела) можно прикрепить к липосомам или наносомам и затем направить к реципиентным молекулам (антигенам) в организме, в частности, к антигенам опухолевых клеток. Здесь перспективны конъюгаты типа «лекарственное вещество — антитело».

Гликопротеины и другие молекулы-подложки используют для достав­ки лекарств к мишеням-рецепторам на различных клетках организма, которые взаимодействуют с гликопротеинами, углеводными остатками и т. д.

Таблица 3.