ПУТИ И СПОСОБЫ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА
Индекс материала
ПУТИ И СПОСОБЫ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА
Все страницы

ПУТИ И СПОСОБЫ ВЫВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Лекарство и его метаболиты обычно аккумулируются в местах их трансформации и выделения. Следовательно, пути выведения их из организма ограничиваются естественными выделительными системами: дыхательной, мочевыводящей, пищеварительной, потовыми, слюнными, слезными и молочным железами.

Процессы, лежащие в основе завершения действия лекарственного вещества, определяют продолжительность его активности в организме. Это время — не строго определенное и зависит от характера заболевания или введения конкурентного лекарства.

Лекарственные вещества могут выделяться либо в неизмененном, либо в измененном виде. Например, газы и легко испаряющиеся жидкости из группы общеанестезирующих веществ выделяются в неизмененном виде через альвеолярную мембрану легких с выдыхаемым воздухом. В моче лекарства (их метаболиты, конъюгаты) появляются в клубочковом фильтрате, затем большая или меньшая часть (преимущественно липидорастворимая) реабсорбируется через канальцевые клетки и возвращается обратно в плазму крови, а в моче остается водорастворимая фракция. Выделение гидрофоб­ного лекарства может осуществляться за счет подкисления (например, салицилаты) или подщелачивания (например, некоторые симпатомиметики) мочи. Функция почек с возрастом снижается— у многих пожилых людей величи­на клубочковой фильтрации уменьшается до 50 мл/мин и.менее (при норме 120-150 мл/мин). Скорость выведения лекарств (их метаболитов, конъюгатов) через почки оценивается так называемым почечным клиренсом (от англ. clearance — очищение, опорожнение), отражающим количество милли­литров плазмы, полностью очищающейся от лекарства при прохождении через почки за 1 мин в сравнении со стандартным веществом (инулином). Если значение клиренса ниже, чем для инулина, то отмечается обратное всасывание в канальцах почек; если выше, то происходит секреция в ка­нальцах.

Противомикробные вещества, хорошо выделяющиеся почками, как правило, эффективны при лечении инфекций мочевыводящих путей.

Лекарства в нативном виде или их конъюгаты попадают в кишечник при прохождении через ЖКТ после перорального приема (нистатин, сульгин, фталазол и др.) либо с желчью (гликозиды наперстянки).

В процессе биотрансформации (метаболизма) под влиянием ферментов уменьшается или полностью исчезает активность лекарственного вещества и ускоряется его выделение благодаря превращению в более растворимую в воде форму.

Суммарную скорость биотрансформации (метаболизма) выражают значением внепочечного клиренса (ВК), представляющего собой разность между общим (плазма­тическим) клиренсом (ОпК) и почечным клиренсом (ПК):

ВК = ОпК - ПК.

Общий (плазматический) клиренс — это количество миллилитров плаз­мы, полностью очищаемое от лекарства (вещества) за 1 мин при помощи всех механизмов выделения.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

При биотрансформации чаще происходит конъюгация или гидроксилирование с последующей конъюгацией. Биотрансформацию в связи с этим иногда называют детоксификацией. Ее сводят обычно к следующим способам:

- образование неактивного метаболита из исходного активного лекарства (наиболее частый механизм инактивации);

- образование активного метаболита из исходного неактивного лекарства (образование белого стрептоцида из красного, или пронтозила);

-  возникновение циклических структур, приобретающих активность про-тив малярийных плазмодиев (из алифатических неактивных соедине­ний — хлоргуанид);

-  образование активного метаболита из первоначально активного лекар­ства (морфина из героина);

- образование токсичного метаболита из первоначально менее токсично­го лекарства (из фенацетина образуется ацетаминофенон, способный повреждать почки).

Конъюгация лекарственного вещества осуществляется благодаря реакции либо переноса, либо синтеза. При этом лекарство становится лучше раствори­мым в воде и более доступным для выведения из организма. Обычно на этом пути включается глюкуроновая кислота, которая, например, образует простые или сложные эфиры с салицилатами, налидиксовой кислотой и другими пре­паратами. За счет активированного аденозин-З-фосфат-5-фосфосульфата в ор­ганизме осуществляется сульфатирование алкоголей, ароматических аминов, фенолов или образование из них производных сульфаниловой кислоты; за счет S-аденозилметионина реализуется метилирование ряда лекарственных веществ, содержащих в своей структуре фенольные и(или) спиртовые группы.

Бромиды при длительном применении могут выделяться с потом, секрета­ми ротовой полости, носа и слезных желез. Также возможно выделение лекарств с грудным молоком.

Ацетильный остаток из АцКоА может замещать водород в гистамине, сульфаниламидах, трансформируя их в ацетилированные продукты; многие лекарственные вещества подвергаются биотрансформации в печени (при ее нормальной функции) благодаря так называемому микросомальному окисле­нию (хинидин, препараты спорыньи и т. д.). В то же время небольшой ряд лекарственных средств выделяется с желчью в неизмененном виде (рифампицин, фузидиевая кислота и пр.).

Существует понятие «печеночный клиренс», зависимый от кровотока че­рез печень (у взрослого человека с массой тела в среднем 70 кг кровоток составляет 1,2-1,5 мл/мин) и коэффициента экстракции— Эк (разница меж­ду концентрациями лекарственного вещества в артериальной и венозной кро­ви).

Вещества, слабо экстрагируемые печенью (Эк 0,25 и менее), характери­зуются небольшим печеночным клиренсом. Напротив, хорошо экстрагируе­мые вещества (Эк 0,7 и более) характеризуются большим клиренсом. Эффективность печеночной экстракции обусловлена активностью фермен­тов печени, степенью связывания с белками плазмы и скоростью кровотока через печень. К лекарственным средствам с высоким Эк (0,75) относятся: верапамил, лидокаин, морфин, пентазоцин и др.; к веществам с низким Эк (0,25) — ампициллин, варфарин, диазепам, левомицетин, лоразепам, напроксен, оксазепам, преднизон, фуросемид, хлордиазепоксид, циметидин и др.

Лекарственные антимикробные вещества с высоким Эк пригодны для ле­чения инфекций желчных путей.

Ферменты — гидролазы — расщепляют различные лекарственные веще­ства, например, содержащие остатки фосфорной кислоты (АТФ), белки, гликаны и другие структуры.